Genetika‎ > ‎

***Onkogenetika

= část genetiky zabývající se karcinogenezí (kancerogenezí) - tedy vznikem a vývojem nádoru, resp. rakoviny na pozadí genetických událostí

RAKOVINA
  • rakovina je klinicky definována jako velký počet (až stovky) různých komplexních onemocnění, které se chovají různě v závislosti na buněčném typu, ze kterého vznikly – na molekulární úrovni jsou si ale velmi podobné, a proto je řadíme všechny do jedné skupiny
  • všechny rakoviny sdílí dva charakteristivké rysy:
    • neregulovaná buněčná proliferace provázená abnormálním buněčným růstem a dělením
    • proces metastáze, kdy se rakovinné buňky šíří a invadují další části těla
  • v normálních buňkách jsou tyto procesy buněčného cyklu pečlivě kontrolovány konkrétními geny, resp. jejich produkty – v nádorových buňkách ale dochází ke změně jejich exprese, v důsledku čehož buňka podléhá nádorové transformaci (deregulace v kontrolních bodech buněčného cyklu)
  • dělení nádorů

    KLASIFIKACE NÁDORŮ

    URČUJE SE
    • typing = stanovení histologického typu nádoru
    • grading = stanovení stupně ztráty podobnosti nádoru z původní tkání
    • staging = stanovení klinické pokročilosti onemocnění
    KLASIFIKACE TNM
    • T = velikost primárního tumoru
    • N = postižení lymfatických uzlin, do kterých odtéká lymfa z postižené oblasti (regionální uzliny)
    • M = přítomnost vzdálených metastáz

    • podle histiogeneze (podle tkáně, ze které pochází):
      • mezenchymální nádory (nádory vaziva, chrupavek, kostí, tukových buněk, leukémie...)
      • epitelové nádory
      • neuroektodermové nádory (nádory CNS a periferních nervů, ale také kůže)
      • smíšené nádory (germinální nádory: seminom, teratom)
    • podle biologického chování:
      • nepravé nádory (pseudotumory): hyperplazie, cysty
      • pravé nádory (tumory)
        • benigní (nezhoubné): nezakládají dceřinná ložiska, omezený růst, prostorově ohraničené (ale mohou orgány utlačovat)
        • maligní (zhoubné): zakládají dceřinná ložiska (metastázy), prorůstají do okolních tkání a ničí je
KARCINOGENY
  • obecně chemická látka vedoucí k nádorové transformaci buňky a rozvoji rakoviny
  • biochemické a molekulárně biologické dělení karginogenů:
    • DNA-reaktivní karcinogeny: všechny mutageny s prokázanou karcinogenní aktivitou
    • epigenetické karcinogeny: nevykazují mutagenní aktivitu, napomáhají však procesu karcinogeneze jinými mechanismy
      • stimulují buňku k proliferaci
      • ovlivňují receptory růstových faktorů a regulátorů na povrchu buněk
      • ovlivňují methylaci genů, které se účastní regulace buněčné proliferace (methylace genu rozhoduje o tom, zda nastane transkripce nebo nikoliv)
    • onkogenezi mohou vyvolat i některé onkoviry (viz http://en.wikipedia.org/wiki/Oncovirus)
ONKOGENY

  • onkogeny virového původu (virus Rousova sarkomu u ptáků, Simian sarcoma virus u opic)
    • karcinogenezi vyvolávají kvůli svému nadměrnéímu množství v buňce
  • onkogeny buněčného původu - tzv. protoonkogeny (nemutovaná forma)
    • mutace stimuluje proliferaci buňky bez ohledu na její stav
    • mají velmi konzervativní sekvence (značná homologie mezi kvasinkami, drozofilou a člověkem)
    • jejich normální funkce v buňce: membránové receptory, proteinkinázy, transkripční faktory
  • příklad protoonkogenu a jeho zvrhnutí - genová rodina ras (viz schéma)
    • v lidských tumorech jedny z nejčastěji mutovaných genů (> 30 % tumorů)
    • geny kódují signální molekuly (= Ras proteiny), které se účastní přenosu signálu od cytoplazmatické membrány do jádra - tento signál potom ovlivňuje růst a dělení buňky - většinou proto fungují v odpovědi na vnější růstové faktory
    • Ras proteiny jsou v inaktivovaném a aktivovaném stavu v závislosti na vazbě GDP/GTP (jsou to tzv. G-proteiny)
    • po aktivaci receptoru v membráně (například navázáním růstového faktoru) dojde k fosforylaci Ras proteinu, který tak přechází do aktivovaného stavu (s GTP) a fosforyluje další členy kaskády, která končí až u fosforylace a tím aktivace transkripčních faktorů v jádře - to v důsledku vede k expresi proproliferačních genů a dělení buňky
    • když protein Ras předá signál dál, sám sebe defosforyluje a stává se inaktivovaným (s GDP) × mutace v genu ras (pro Ras protein) ale způsobí, že GTP zůstává nehydrolyzováno, a protein Ras je tedy pořád aktivní a předává signál do jádra signál k dělení, i když k tomu není „nabádán“ růstovými faktory - buňka proliferuje, mutace zůstává i v ěch dalších, což vede k progresi nádoru
TUMOR-SUPRESOROVÉ GENY (= antionkogeny)
  • zmutovaný tumor-supresorový gen není schopný inhibovat buněčné dělení
  • funkce v buňce: regulace proliferace, diferenciace, apoptózy, reparace DNA
  • následující schéma ukazuje souhru dvou tumor-supresorových genů, resp. jejich produktů = proteinů p53 a pRB

Comments