Aktuality‎ > ‎

Čeští vědci objevili cestu k likvidaci 'nezničitelného' viru HIV

přidáno: 19. 2. 2010 9:25, autor: Tomáš Macháček   [ aktualizováno 19. 2. 2010 9:35 ]

CpG Methylation Controls Reactivation of HIV from Latency

ABSTRACT: DNA methylation of retroviral promoters and enhancers localized in the provirus 5′ long terminal repeat (LTR) is considered to be a mechanism of transcriptional suppression that allows retroviruses to evade host immune responses and antiretroviral drugs. However, the role of DNA methylation in the control of HIV-1 latency has never been unambiguously demonstrated, in contrast to the apparent importance of transcriptional interference and chromatin structure, and has never been studied in HIV-1-infected patients. Here, we show in an in vitro model of reactivable latency and in a latent reservoir of HIV-1-infected patients that CpG methylation of the HIV-1 5′ LTR is an additional epigenetic restriction mechanism, which controls resistance of latent HIV-1 to reactivation signals and thus determines the stability of the HIV-1 latency. CpG methylation acts as a late event during establishment of HIV-1 latency and is not required for the initial provirus silencing. Indeed, the latent reservoir of some aviremic patients contained high proportions of the non-methylated 5′ LTR. The latency controlled solely by transcriptional interference and by chromatin-dependent mechanisms in the absence of significant promoter DNA methylation tends to be leaky and easily reactivable. In the latent reservoir of HIV-1-infected individuals without detectable plasma viremia, we found HIV-1 promoters and enhancers to be hypermethylated and resistant to reactivation, as opposed to the hypomethylated 5′ LTR in viremic patients. However, even dense methylation of the HIV-1 5′LTR did not confer complete resistance to reactivation of latent HIV-1 with some histone deacetylase inhibitors, protein kinase C agonists, TNF-α, and their combinations with 5-aza-2deoxycytidine: the densely methylated HIV-1 promoter was most efficiently reactivated in virtual absence of T cell activation by suberoylanilide hydroxamic acid. Tight but incomplete control of HIV-1 latency by CpG methylation might have important implications for strategies aimed at eradicating HIV-1 infection.

ORIGINÁLNÍ ČLÁNEK NAJDETE VOLNĚ PŘÍSTUPNÝ ZDE

PRAHA -
Virologové z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd a jejich kolegové z francouzské Marseille objevili způsob, jak reaktivovat viry HIV a účinně je likvidovat virostatiky. Viry HIV jsou totiž prakticky nezničitelné, neboť mají schopnost se začlenit do DNA hostitele a dlouhodobě ve vybraných buňkách v latentním stavu odolávat lékům. O objevu informoval tiskový odbor Akademie věd s odkazem na časopis PLoS Pathogens, kde vědci zveřejnili výsledky svého výzkumu.

Čeští vědci s francouzskými kolegy studovali možnosti reaktivace latentního viru HIV a prokázali, že reaktivaci účinně brání methylace DNA, která je obvyklá při imunitní reakci. Tento poznatek získali laboratorním studiem modelových buněčných linií a potvrdili ho na klinickém materiálu od pacientů infikovaných virem HIV a léčených virostatiky.

Popsaný výzkum naznačuje, že bude třeba doplnit léčbu virostatiky o látky zabraňující methylaci DNA a s ní spojených bílkovin typu histonů. Takové látky jsou již známy a byly schváleny pro léčbu nádorů. Některé kombinace těchto látek již čeští a francouzští vědci testovali.

Retroviry, k nimž patří i vir HIV, který rozvrací imunitní systém hostitele a vyvolává komplexní onemocnění AIDS, jsou častými původci nádorových a imunitních onemocnění. Pacienti vyspělých zemí proti virům HIV užívají účinná virostatika, která brání množení viru v krvi a vypuknutí AIDS.

Účinku je však dosaženo za cenu nepříjemných vedlejších příznaků a vysokých nákladů, navíc virus postupně vyvíjí rezistenci vůči virostatikům, a léčbu je proto třeba průběžně obměňovat. Úplnému vyléčení a likvidaci viru dosud brání jeho schopnost začlenit se do DNA hostitele a dlouhodobě přežívat ve vybraných buňkách v latentním stavu, kdy se virus nemnoží ani se nevytvářejí virové bílkoviny.

ČTK

Comments