Aktuality‎ > ‎

Je centrální nervová soustava imunoprivilegovaný systém?

přidáno: 8. 1. 2012 8:07, autor: Tomáš Macháček
Centrální nervová soustava (CNS), která zahrnuje mozek a míchu [1], je esenciální řídící jednotkou lidského organismu. Jakékoliv její poškození může být fatální anebo jedince přinejmenším oslabí a znevýhodní vůči ostatním. Právě kvůli své důležitosti a zároveň omezené regenerační schopnosti musí být nervová tkáň chráněna nejen vůči mechanickému poškození (svou lokalizací uvnitř lebky a v páteřním kanále), ale i proti rozvoji masivní imunitní odpovědi, jejíž produkty mohou nervovou tkáň v důsledku spíše poškodit než ochránit.

Transplantační pokusy z dvacátých let minulého století ukázaly, že pokud přeneseme nádor z myši do mozku potkana, křečka nebo holuba, tumor roste dál na rozdíl od situace, kdy nádorové štěpy inokulujeme pokusnému zvířeti podkožně nebo do svalu. Růst nádoru byl ovšem utlumen, pokud byla spolu s ním transplantována do mozku i příjemcova slezina (Murphy & Sturm 1923). O dvacet pět let později použije Medawar pro tento stav termín imunitní privilegium a dokládá to zdánlivou absencí jasných lymfatických cév v mozku, což podle něj vede k zadržení antigenů v těchto tkáních a vytváří stav podobný stavu imunologické ignorace (Medawar 1948). Další experimenty ukázaly, že aplikace lipopolysacharidu (LPS), typického endotoxinu gramnegativních bakterií, do mozkového parenchymu nestimuluje akutní imunitní odpověď v podobě nárůstu počtu makrofágů v řádu hodin jako v případě injekce LPS podkožně nebo do břišní dutiny, ale dochází k tomu až s třídenním zpožděním (Andersson et al. 1992). Pro vyvolání imunitní reakce proti oslabeným mykobakteriím [2] injikovaným do mozkového parenchymu je třeba periferní senzitizace (Matyszak & Perry 1995). Stejně tak injekce viru do mozkového parenchymu žádnou imunitní odpověď nevyvolává (Stevenson et al. 1997). 

Mechanismy udržování imunitního privilegia

Imunitní privilegium je v mozku udržováno prostřednictvím mnoha mechanismů. Anatomický základ tvoří hematoencefalická bariéra, která je rozhraním mezi krevním řečištěm a mozkovým parenchymem a která aktivně kontroluje vstup imunitních buněk do CNS (Engelhardt 2008). Nervové buňky vykazují pouze nízkou expresi MHC glykoproteinů I. třídy (Lampson & C. Fisher 1984), což je chrání před útokem cytotoxických T-lymfocytů. Ty efektivně lyzují virem infikované buňky choroidálního plexu a leptomeningů, které MHC glykoproteiny I. třídy exprimují, ale neurony zůstávají nepoškozené (Joly & Oldstone 1992) [3]. Absence MHC glykoproteinů I. třídy na druhou stranu budí pozornost NK-buněk. Na jiných místech (např. v trofoblastu) se tento problém řeší expresí neklasických MHC glykoproteinů HLA-G (Kovats et al. 1990), které v mozku exprimují gliomy (Wiendl et al. 2002) – zda k tomu v nervové tkáni dochází i za fyziologického stavu, není jisté. Expresi MHC molekul na astrocytech inhibují v mozku produkované gangliosidy (Massa 1993). Další možností jak efektivně zničit potenciálně nebezpečné imunitní buňky je exprese Fas ligandu, který po interakci se svým receptorem v membráně cílové buňky vyvolá její apoptózu. Fas ligand je v CNS konstitutivně exprimován neurony, astrocyty, oligodendrocyty i mikrogliemi (Choi & Benveniste 2004), produkují ho i endotelové buňky, které tak brání extravazaci zánětlivých buněk (Walsh & Sata 1999; Sata et al. 2000). Účinkům komplementu se nervové buňky mohou bránit expresí jeho regulátorů, například molekul CD46 a CD59 (Singhrao et al. 1999; Harrower et al. 2004). Proliferaci vcestovalých pomocných Th1 i Th2 lymfocytů inhibují velmi efektivně astrocyty produkcí CTLA-4 [4], který kompetuje se svým homologem, molekulou CD28, jež je receptorem pro nutné kostimulační molekuly CD80 a CD86 (Gimsa et al. 2004). 

Imunitní privilegium mozku: ano, či ne?

I když by se mohlo na základě výše uvedeného zdát, že CNS je vskutku imunoprivilegovaným místem, privilegium není zcela absolutní a všude stejné. Dojde-li k aplikaci antigenu do mozkové komory, tedy mimo parenchym, rozvíjí se adekvátní imunitní odpověď (Murphy & Sturm 1923; Stevenson et al. 1997). Pozorována byla i další kompartmentalizace imunitních reakcí v rámci CNS: větší počet makrofágů a neutrofilů se po mechanickém poškození nachází v míše (Schnell et al. 1999) a při injekci LPS do mozku se infiltrace neutrofilů a makrofágů objevuje (byť se zpožděním) pouze v bílé hmotě (Andersson et al. 1992). Antigeny přítomné v CNS jsou zpracovány mozkovými dendritickými buňkami (Bulloch et al. 2008), které posléze migrují přes capsula externa [5] do krčních lymfatických uzlin, kde prezentují antigen a aktivují specifické T-lymfocyty, které následně cestují zpět do mozku (Karman et al. 2004). Pro produkci protilátek není nutné, aby byly B lymfocyty přítomné přímo v mozkovém parenchymu [6]; o jejich aktivitě svědčí přítomnost protilátek v mozkomíšním moku při různých zánětlivých onemocněních (například roztroušené skleróze) a neuroinfekcích (Magalhães-Santos et al. 2003; Ferrari et al. 2011). Funkci makrofágů plní v CNS mikroglie, rezidentní buňky pocházející stejně jako makrofágy z hematopoetických buněk kostní dřeně. Za normálního stavu jsou mikroglie neaktivované, tento stav je aktivně udržován sekrečními produkty neuronů a astrocytů; přehledně shrnuto v (Galea et al. 2007). Relativní imunitní privilegium CNS je oslabeno v případě rozvoje zánětu (Allan & Rothwell 2003); příčinou může být například zhroucení hematoencefalické bariéry, což následně vede k porušení složení specifického imunosupresivního mikroprostředí CNS.

Závěrem tedy můžeme konstatovat, že imunitní privilegium je nepostradatelné pro ochranu CNS před poškozením vlastním imunitním systémem. I přes původní představu absolutního vyloučení imunitního dohledu však v CNS imunitní reakce probíhají, děje jsou ovšem aktivně regulované mnoha mechanismy. Na imunitní privilegium tedy musíme nahlížet jako na relativní stav, a to jak v prostoru, tak v čase.


Poznámky
  • [1] Hranice centrální a periferní nervové soustavy je definována způsobem myelinizace axonů. V CNS jsou pochvy axonů vytvářeny oligodendrocyty, na periferii jejich úlohu přebírají Schwannovy buňky. 
  • [2] Použit byl Calmettův-Guérinův bacil. 
  • [3] Nedostatečná neuronální exprese MHC glykoproteinů I. třídy zároveň poskytuje dobrou niku virům, které v nich díky tomu mohou dlouhodobě perzistovat (Joly et al. 1991). 
  • [4] CTLA-4, cytotoxic T lymfocyte antigen 4 (také CD152). 
  • [5] Capsula externa, ploténka bílé hmoty mezi putamen (laterální část nucleus lentiformis) a claustrum (zprohýbaná ploténka šedé hmoty uložená sagitálně pod kůrou insuly). Podle (Kikalová et al. 2008). 
  • [6] Přítomnost germinálních center byla prokázána i v mozkových obalech, a to u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou (Serafini et al. 2004).

Použité zdroje
  • Allan, S.M. & Rothwell, N.J., 2003. Inflammation in central nervous system injury. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 358(1438), pp.1669-77. 
  • Andersson, P., Perry, V. & Gordon, S., 1992. The acute inflammatory response to lipopolysaccharide in CNS parenchyma differs from that in other body tissues. Neuroscience, 48(1), pp.169-86. 
  • Bulloch, K. et al., 2008. CD11c/EYFP transgene illuminates a discrete network of dendritic cells within the embryonic, neonatal, adult, and injured mouse brain. The Journal of comparative neurology, 508(5), pp.687-710. 
  • Choi, C. & Benveniste, E.N., 2004. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses. Brain Research Reviews, 44(1), pp.65-81. 
  • Engelhardt, B., 2008. The blood-central nervous system barriers actively control immune cell entry into the central nervous system. Current pharmaceutical design, 14(16), pp.1555-65. 
  • Ferrari, T.C. et al., 2011. Identification and characterization of immune complexes in the cerebrospinal fluid of patients with spinal cord schistosomiasis. Journal of neuroimmunology, 230(1-2), pp.188-90. 
  • Galea, I., Bechmann, I & Perry, V., 2007. What is immune privilege (not)? Trends in immunology, 28(1), pp.12-8. 
  • Gimsa, U. et al., 2004. Astrocytes protect the CNS: antigen-specific T helper cell responses are inhibited by astrocyte-induced upregulation of CTLA-4 (CD152). Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 82(6), pp.364-72. 
  • Harrower, T. et al., 2004. Complement regulatory proteins are expressed at low levels in embryonic human, wild type and transgenic porcine neural tissue. Xenotransplantation, 11(1), pp.60-71. 
  • Joly, E. & Oldstone, M., 1992. Neuronal cells are deficient in loading peptides onto MHC class I molecules. Neuron, 8(6), pp.1185-90. 
  • Joly, E., Mucke, L. & Oldstone, M., 1991. Viral persistence in neurons explained by lack of major histocompatibility class I expression. Science, 253(5025), pp.1283-5. 
  • Karman, J. et al., 2004. Initiation of immune responses in brain is promoted by local dendritic cells. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 173(4), pp.2353-61. 
  • Kikalová, K. et al., 2008. NEUROANATOMIE I. - Struktury centrálního nervového systému. Available at: http://www.nan.upol.cz/neuro/index.html [Accessed December 24, 2011]. 
  • Kovats, S. et al., 1990. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts. Science (New York, N.Y.), 248(4952), pp.220-3. 
  • Lampson, L. & Fisher, C., 1984. Weak HLA and beta 2-microglobulin expression of neuronal cell lines can be modulated by interferon. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 81(20), pp.6476-80. 
  • Magalhães-Santos, I.F. et al., 2003. Antibodies to Schistosoma mansoni in human cerebrospinal fluid. The American journal of tropical medicine and hygiene, 68(3), pp.294-8. 
  • Massa, P., 1993. Specific suppression of major histocompatibility class I and class II genes in astrocytes by brain-enriched gangliosides. Journal of Experimental Medicine, (178), pp.1357-1363. 
  • Matyszak, M. & Perry, V., 1995. Demyelination in the central nervous system following a delayed-type hypersensitivity response to bacillus Calmette-Guérin. Neuroscience, 64(4), pp.967-977. 
  • Medawar, P., 1948. Immunity to homologous grafted skin; the fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye. British journal of experimental pathology, 29(1), pp.58-69. 
  • Murphy, J.B. & Sturm, E., 1923. Conditions Determining the Transplantability of Tissues in the Brain. The Journal of experimental medicine, 38(2), pp.183-97. 
  • Sata, M., Suhara, T. & Walsh, K., 2000. Vascular Endothelial Cells and Smooth Muscle Cells Differ in Expression of Fas and Fas Ligand and in Sensitivity to Fas Ligand-Induced Cell Death : Implications for Vascular Disease and Therapy. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 20(2), pp.309-316. 
  • Schnell, L. et al., 1999. Acute inflammatory responses to mechanical lesions in the CNS: differences between brain and spinal cord. The European journal of neuroscience, 11(10), pp.3648-58. 
  • Serafini, B. et al., 2004. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain pathology (Zurich, Switzerland), 14(2), pp.164-74. 
  • Singhrao, S. et al., 1999. Differential expression of individual complement regulators in the brain and choroid plexus. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology, 79(10), pp.1247-59. 
  • Stevenson, P. et al., 1997. The immunogenicity of intracerebral virus infection depends on anatomical site. Journal of virology, 71(1), p.145. 
  • Walsh, K. & Sata, M., 1999. Is extravasation a Fas-regulated process? Molecular medicine today, 5(2), pp.61-7. 
  • Wiendl, H. et al., 2002. A functional role of HLA-G expression in human gliomas: an alternative strategy of immune escape. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 168(9), pp.4772-80. 
Comments