***Onkogenetika

= část genetiky zabývající se karcinogenezí (kancerogenezí) - tedy vznikem a vývojem nádoru, resp. rakoviny na pozadí genetických událostí

RAKOVINA

    • rakovina je klinicky definována jako velký počet (až stovky) různých komplexních onemocnění, které se chovají různě v závislosti na buněčném typu, ze kterého vznikly – na molekulární úrovni jsou si ale velmi podobné, a proto je řadíme všechny do jedné skupiny

    • všechny rakoviny sdílí dva charakteristivké rysy:

      • neregulovaná buněčná proliferace provázená abnormálním buněčným růstem a dělením

      • proces metastáze, kdy se rakovinné buňky šíří a invadují další části těla

    • v normálních buňkách jsou tyto procesy buněčného cyklu pečlivě kontrolovány konkrétními geny, resp. jejich produkty – v nádorových buňkách ale dochází ke změně jejich exprese, v důsledku čehož buňka podléhá nádorové transformaci (deregulace v kontrolních bodech buněčného cyklu)

  • dělení nádorů

      • podle histiogeneze (podle tkáně, ze které pochází):

        • mezenchymální nádory (nádory vaziva, chrupavek, kostí, tukových buněk, leukémie...)

        • epitelové nádory

        • neuroektodermové nádory (nádory CNS a periferních nervů, ale také kůže)

        • smíšené nádory (germinální nádory: seminom, teratom)

      • podle biologického chování:

        • nepravé nádory (pseudotumory): hyperplazie, cysty

        • pravé nádory (tumory)

          • benigní (nezhoubné): nezakládají dceřinná ložiska, omezený růst, prostorově ohraničené (ale mohou orgány utlačovat)

          • maligní (zhoubné): zakládají dceřinná ložiska (metastázy), prorůstají do okolních tkání a ničí je

KARCINOGENY

    • obecně chemická látka vedoucí k nádorové transformaci buňky a rozvoji rakoviny

    • biochemické a molekulárně biologické dělení karginogenů:

      • DNA-reaktivní karcinogeny: všechny mutageny s prokázanou karcinogenní aktivitou

      • epigenetické karcinogeny: nevykazují mutagenní aktivitu, napomáhají však procesu karcinogeneze jinými mechanismy

        • stimulují buňku k proliferaci

        • ovlivňují receptory růstových faktorů a regulátorů na povrchu buněk

        • ovlivňují methylaci genů, které se účastní regulace buněčné proliferace (methylace genu rozhoduje o tom, zda nastane transkripce nebo nikoliv)

      • onkogenezi mohou vyvolat i některé onkoviry (viz http://en.wikipedia.org/wiki/Oncovirus)

ONKOGENY

        • KLASIFIKACE NÁDORŮ

            • URČUJE SE

                • typing = stanovení histologického typu nádoru

                • grading = stanovení stupně ztráty podobnosti nádoru z původní tkání

                • staging = stanovení klinické pokročilosti onemocnění

            • KLASIFIKACE TNM

                • T = velikost primárního tumoru

                • N = postižení lymfatických uzlin, do kterých odtéká lymfa z postižené oblasti (regionální uzliny)

                • M = přítomnost vzdálených metastáz

    • TUMOR-SUPRESOROVÉ GENY (= antionkogeny)zmutovaný tumor-supresorový gen není schopný inhibovat buněčné dělení

    • funkce v buňce: regulace proliferace, diferenciace, apoptózy, reparace DNA

    • následující schéma ukazuje souhru dvou tumor-supresorových genů, resp. jejich produktů = proteinů p53 a pRB

    • onkogeny virového původu (virus Rousova sarkomu u ptáků, Simian sarcoma virus u opic)

      • karcinogenezi vyvolávají kvůli svému nadměrnéímu množství v buňce

    • onkogeny buněčného původu - tzv. protoonkogeny (nemutovaná forma)

      • mutace stimuluje proliferaci buňky bez ohledu na její stav

      • mají velmi konzervativní sekvence (značná homologie mezi kvasinkami, drozofilou a člověkem)

      • jejich normální funkce v buňce: membránové receptory, proteinkinázy, transkripční faktory

    • příklad protoonkogenu a jeho zvrhnutí - genová rodina ras (viz schéma)

      • v lidských tumorech jedny z nejčastěji mutovaných genů (> 30 % tumorů)

      • geny kódují signální molekuly (= Ras proteiny), které se účastní přenosu signálu od cytoplazmatické membrány do jádra - tento signál potom ovlivňuje růst a dělení buňky - většinou proto fungují v odpovědi na vnější růstové faktory

      • Ras proteiny jsou v inaktivovaném a aktivovaném stavu v závislosti na vazbě GDP/GTP (jsou to tzv. G-proteiny)

      • po aktivaci receptoru v membráně (například navázáním růstového faktoru) dojde k fosforylaci Ras proteinu, který tak přechází do aktivovaného stavu (s GTP) a fosforyluje další členy kaskády, která končí až u fosforylace a tím aktivace transkripčních faktorů v jádře - to v důsledku vede k expresi proproliferačních genů a dělení buňky

      • když protein Ras předá signál dál, sám sebe defosforyluje a stává se inaktivovaným (s GDP) × mutace v genu ras (pro Ras protein) ale způsobí, že GTP zůstává nehydrolyzováno, a protein Ras je tedy pořád aktivní a předává signál do jádra signál k dělení, i když k tomu není „nabádán“ růstovými faktory - buňka proliferuje, mutace zůstává i v ěch dalších, což vede k progresi nádoru